专访|全军器官移植研究所所长殷浩:中国胰岛移植技术如何?

胰腺藏在胃的后方,个头虽小却身兼分泌和消化重任。其中,在内分泌中起到调节血糖重要作用的胰岛遍布在胰腺中,犹如汪洋中的无数座小岛。这些大小不等的胰岛细胞团直径在50-500微米之间,总数有100-200万个,约占胰腺总体积的1%左右。
“大概是10年之前,要把这1%的胰岛细胞提取出来的技术非常难,当时国内几乎没有人能做。”近日,全军器官移植研究所所长、海军军医大学附属长征医院器官移植暨肝脏外科主任、上海市胰岛移植临床质控暨培训基地主任殷浩在接受记者采访时如是表示。10年间,他从“学徒”成长为“师父”,经手的胰岛移植手术例数已位居全国乃至全亚洲第一。殷浩毕业于上海第二医科大学(现上海交通大学医学院),硕士研究生期间师承我国胰腺外科大家彭承宏教授。毕业之后,殷浩进入长征医院。“我们读外科的人,选专业就想选最难的,哪个最难?好像肝脏移植最难了。”回忆起自己2009年时的选择,他的理由非常直接,“原先我读的是胰腺外科,当时来长征就是冲着器官移植科,因为长征的器官移植科在国内是享有盛名的,特别是肝脏移植。”
长征医院器官移植中心的肾移植开始于1978年6月,肝移植开始于1996年5月。据医院官网介绍,截至2020年底,累计完成各类肾移植手术4900余例,其中小儿肾移植数量国内第一,活体肾移植数量每年保持在30-50例次;累计完成各类肝移植手术1800例,其中第一例肝移植受者已健康存活2年,为国内公认肝移植术后存活最长记录保持者。
而2016年以来,殷浩团队为长征医院带来了一系列新的移植记录:截至目前,已成功完成胰岛移植100余例,手术例数及疗效均位居全国第一。这些新的记录源于殷浩到长征医院两年后的一次出国进修。
2011年,经博士导师、长征医院移植科主任傅志仁教授安排,殷浩被公派到美国芝加哥大学附属医院担任访问学者,进修儿童肝脏移植手术。在工作学习中,殷浩慢慢发现了一个全新的技术方向,即胰岛细胞移植治疗严重糖尿病,并立即意识到其重要性和巨大临床前景。
在接下来的两年时间里,殷浩从儿童肝胆移植转而学习这一最新而又极其复杂的技术。回国后,殷浩成立了攻关小组,继续磨练技术,开展了大量的动物实验,并多次赶赴日本请教该领域顶尖专家Hirofumi Noguchi教授。
“2016年12月,我们做了第一例胰岛移植,第一例病人当时是67岁,糖尿病引起肾衰竭。”这位病人在长征医院进行了肾脏移植手术,但血糖控制不稳定,好不容易等到的供体能再维持几年?其肾移植主治医生并不乐观,“我们如果不给他做胰岛细胞移植,平均5年以后肾脏会再次因糖尿病引起衰竭,患者将再要去做血液透析,或者是再换肾。”
据殷浩介绍,胰岛移植后该病人近5年来完全不再需要胰岛素,更长期的效果则尚待观察。胰岛联合肾脏移植治疗终末期糖尿病肾病,这也成为殷浩团队胰岛移植的首个聚焦患者群体,“我们想的一个问题就是,怎么让这些糖尿病肾衰的病人做完肾移植以后能够让肾脏存活更久。”。在之后的五年中,团队又逐步治疗了更多严重的糖尿病患者,包括反复低血糖、内科胰岛素强化治疗仍无法控制血糖等。
他们最新的病患群体是胰腺良性肿瘤或者慢性胰腺炎患者,殷浩团队对这类患者实施胰腺切除联合自体胰岛移植治疗,在避免发生胰腺癌变的同时,完整保留了胰岛分泌功能,是治疗此类患者的最佳治疗方式。就在今年,长征医院与瑞金医院、仁济医院、长海医院联合获得第二轮上海申康中心三年行动计划“胰腺切除联合自体胰岛移植新技术”重点项目,预期在未来3年内,为50例以上严重慢性胰腺炎或胰腺良性肿瘤的患者,开展胰腺切除联合自体胰岛移植的治疗。
在近两个小时的采访过程中,现年37岁的殷浩对胰岛移植的应用前景充满信心。同时,他和他的团队有一张长长的待攻克难题列表,胰腺供者器官极度短缺、胰岛移植排异、国内团队建设及规范化、中国胰岛移植技术获得国际认可……除此之外,殷浩还希望自己能尽一份科普之力,为儿童青少年糖尿病等群体的家庭带去真正的希望。 胰岛移植和糖尿病
人类对胰岛的认知始于近150年前。1869年,德国病理学家Paul Langerhans首次在显微镜下观察到了胰岛,胰岛因而得名“Islets of Langerhans”,彼时他尚未认识到这些细胞团的作用。
科学家们最终发现,胰岛能分泌胰岛素与胰高血糖素等激素。根据染色和形态学特点,人类胰岛细胞主要分为A细胞(也称α细胞)、B 细胞(也称β细胞)、D细胞及PP细胞。其中,α细胞约占胰胰岛细胞的20%,分泌胰高血糖素(glucagon),β细胞占胰岛细胞的60%-70%,分泌胰岛素(insulin)。
“这些细胞虽然小,但它就像一个‘司令部’,不光分泌胰岛素把血糖降下来,还分泌一种对抗的胰高血糖素把血糖升上来,靠这‘司令部’的调节,我们人的血糖就被有效控制在一个范围内。”殷浩说道,一旦“司令部”紊乱,这两种激素则无法发挥本身的协同作用。以1型糖尿病患者为例,“患者今天吃这些东西血糖正常,明天可能就血糖爆表,后天可能低血糖,完全没有规律,非常危险。”
如何让这个“司令部”的功能恢复正常?这个问题的探索有望为彻底解决糖尿病患者的痛苦带去可能性。而类似胰岛移植这样的概念其实并不新鲜,早在上世纪初,英国外科医生Charles Pybus就报告了其团队尝试移植胰腺组织来治疗糖尿病患者,这一尝试以失败告终。
科学家们的方案还包括整体胰腺移植,至今这仍是解决手段之一。1966年,明尼苏达大学的Richard Lillehei博士和 William Kelly博士联合完成了首例胰肾联合移植,这成为1型糖尿病治疗史上的一个里程碑。
就在3年之后,胰岛移植替代胰腺整体器官移植的新概念被正式提出,并很快得到学术界认可。所谓的胰岛移植,简单而言,就是将供体胰腺中分离出胰岛细胞移植到另一个人体内。从上世纪70年代开始,人体胰岛移植进入不断摸索的阶段,发展至1990年,匹兹堡大学的研究团队在顶级医学期刊《柳叶刀》(The Lancet)上发表了一项研究,他们对9例患者进行了胰岛细胞移植手术,其中存活时间最长的患者既不需要肠外营养也不需要胰岛素,这被认为是人体胰岛移植临床成功的首个明确例子。“临床的新技术、新的手术方式等,其实都是以需求为导向,都是临床上我们碰到瓶颈问题。”对于胰岛移植的出现,殷浩表示,“上世纪60年代的胰腺移植效果非常好,它可以做到让90%的人(术后一年)完全脱离胰岛素,但为什么还要去尝试做胰岛移植,是因为胰腺整体移植的手术风险是很大的。”
胰腺手术一直是肝胆胰外科手术领域的难点,胰腺位于腹部深处,暴露困难,周边有多个脏器,并密布重要大血管,分离非常困难,稍有不慎就会有大出血危险,而且胰腺组织本身也非常“脆弱”和“娇贵”,一旦破损常难以愈合,容易导致胰液外漏。殷浩提到,即使发展到现在,胰腺术后胰漏、死亡率等问题仍然非常严峻。
相比之下,胰岛移植手术风险较小。目前胰岛移植的主要手术方式是在超声引导下,经门静脉穿刺将胰岛细胞输注至患者肝脏血管。肝脏是胰岛素的生理活性作用器官,也是体内最大的免疫特惠器官,同时血供丰富,与其他移植部位相比,胰岛可更好地在肝窦内存活。“手术基本是没有风险的,微创、局部麻醉,整个输注过程大概20分钟,结束后针头拔掉按压6个小时,之后就可以下地了。”殷浩表示。
2016年,James Shapiro、Camillo Ricordi等在胰岛移植领域里的主要贡献者在《自然》上在线发表了一篇综述文章,他们总结道,临床胰岛移植被认为是最安全、侵袭性最小的移植手术之一,“全世界已经进行了超过1500例手术(包括864例异体移植和480例自体移植),在经验丰富的中心,胰岛移植被认为是一种安全的手术,比所有其他实体器官移植的风险低得多”。他们认为,自2000年以来,对于1型糖尿病患者来说,胰岛移植已经“从一种好奇转变为一种现实的治疗选择”。
中国团队探索之路
正如上述提到,胰岛移植真正在全球的多个中心被广泛尝试,是在2000年之后。殷浩提到,“上世纪70年代开始尝试人体胰岛之后,最开始的失败的有两个原因。”
第一是胰岛获取极其不易,胰岛分离至今是一个中心能否开展胰岛移植的核心技术。“你要把近99%的外分泌细胞都去掉,只取出1%的胰岛、并且保持它们的活性,这是非常难的。”第二则是胰岛移植术后早期排斥反应及免疫抑制剂的药物不良反应。“当时对免疫制剂不太了解,那时候肝肾移植也刚起步不久,特别是其中大剂量的激素,对胰岛细胞是有严重的破坏的。”
CITR此前数据显示,1990年至1995年胰岛移植迎来了第1个高峰,这期间全世界共进行了180余例胰岛移植。但文献显示,这部分患者在移植后1周内约53%有胰岛功能,但移植术后1年,26%的患者有部分疗效,仅有7%的患者可不使用外源性胰岛素。CITR由美国国立卫生研究院(NIH)2004年主导创立,是全世界最大规模跨国多中心的联合研究组织,目的是提高临床胰岛移植的安全性及长期疗效。
殷浩在此前发表的一篇述评文章中提到, 移植后胰岛细胞不能长期存活,导致临床疗效不佳,是其后一段时间一直未能大规模开展胰岛移植的主要原因。
胰岛移植的里程碑节点出现在2000年。当年,Shapiro及其同事发表了一份报告,描述了连续7例患者在使用无类固醇方案和大量供体胰岛移植后实现了正常血糖,这被称为“埃德蒙顿(Edmonton)方案”。
在“埃德蒙顿”方案以及胰岛分离等技术的进一步完善下,胰岛移植的第二个高峰掀起,胰岛移植的成功率也大大提高。前述Shapiro、Ricordi等人在综述中提到,截至2016年底,全球超过1500位糖尿病患者接受了胰岛移植治疗,1年有效率超过90%,移植5年后仍然有超过60%的患者不需要注射胰岛素,所有患者均不再出现明显的低血糖发作。
“对接受胰腺整体器官移植的糖尿病患者来说,长效也就是5年后70%的病人完全不打胰岛素。那么胰岛移植的60%跟70%已经非常接近,再考虑到胰腺整体移植这么大的一个手术的创伤、手术的费用、病人恢复时间等,当然胰岛细胞移植就可以去替代胰腺移植了。”殷浩表示。
谈到中国团队在胰岛移植方面的探索,殷浩回忆道,“我们跟国外的节奏基本类似,最新的一波发展差不多在2015年以后。”其所在的长征医院器官移植中西也是目前是国内胰岛移植手术例数最多的一个中心。
早在1982年,上海市第一人民医院胡远峰等人即实施了中国首例人胚胎胰岛组织移植。2000年,南京军区福州总医院(现中国人民解放军联勤保障部队第九OO医院)谭建明团队联合美国迈阿密大学成功完成了我国首例成人胰岛移植治疗1型糖尿病患者。
从殷浩本人来说,其在长征医院工作2年之后,也就是2011年,被公派至芝加哥大学附属医院进修肝脏移植专业。本来想钻研小儿肝移植的他偶然踏入了胰岛移植的领域,“当时我在做完肝移植之后,有时候会到旁边的手术室去看看别人做肾移植,我就很惊讶发现很多的病人都是因为糖尿病引起的肾衰竭。”实际上,糖尿病这样的慢性病和社会的经济条件等因素息息相关,而在近10年前,即使中国的医生对糖尿病引发的肾衰竭都没有过多关注,“应该说非常少,中国那时候的肾衰竭病人大多是慢性肾炎、药物性肾损伤,或者一些自身免疫性疾病引起。”殷浩提到,彼时的美国已有大量的糖尿病病人,管理不佳后,一般在8-10年之后就会出现并发症,引发肾衰竭。
“由于随着中国人民生活水平的提高,糖尿病人群也在持续上升,所以我当时就想到,当时美国这样的情况可能也是中国未来的一个趋势。”《英国医学杂志》(BMJ)此前发布的一份中国人群糖尿病患病率的最新全国流行病学调查结果显示,按照世界卫生组织(WHO)标准诊断的糖尿病总患病率从2007年和2010年的9.7%,到2013年的10.4%,2017年继续上升到11.2%,糖尿病前期的患病率则为35.2%。也就是说,如果把糖尿病和糖尿病前期人群都算上,截至2017年,中国近一半成人血糖异常,而近1.3亿人为诊断的糖尿病患者。
芝加哥大学当时正在研究用胰岛细胞移植治疗糖尿病,殷浩在和国内长征医院沟通和征得芝加哥大学附属医院相关团队同意后,随即将进修申请延长了一年,潜心学习这项国内尚不成熟的技术。
两年进修结束回国后的第二年,也就是2014年,在一次国际移植免疫学术会议上,殷浩结识了日本著名的胰岛移植专家、来自京都大学医学院的Hirofumi Noguchi教授。“后来我又到日本去跟他学,日本比较近,都是利用周末的时间,他一般礼拜六做手术,我就礼拜五飞过去,礼拜六做完礼拜天飞回来。”殷浩形容那一年的忙碌“其实蛮开心的。”
掌握了胰岛移植的核心技术之后,殷浩在长征医院组成了一个“三人小分队”,从小动物实验到大动物实实验,再到人体胰岛分离实验,最终通过过硬的数据让回国之初搁浅的项目终于重新获得支持,胰岛移植在长征医院正式起步。
“开展胰岛移植,医院需要投入很大,必须建设专用的胰岛分离GMP实验室,加上购买全套的胰岛分离设备,大概需要六七百万,在十年前这是一笔蛮大的经费。”殷浩回忆道,不仅经费较大,开展胰岛移植还需要专门的一个团队,但到2016年之际,团队的技术日益成熟,加之糖尿病患者的持续上升趋势,“所以最终得到医院以及科室老领导的大力支持。”
截至目前,殷浩主持完成的胰岛移植手术例数及疗效位居全国第一。2016 年,其团队率先开展亚洲首例全胰腺切除及自体胰岛移植术,今年1月,其团队又成功完成了亚洲首例腹腔镜胰体尾切除联合自体胰岛细胞移植术。殷浩团队随访超过1年的患者中,60%完全脱离胰岛素,糖化血红蛋白从(9±4)%降至(6±1)%,平均C肽增量为0.96 nmol/L,短期临床疗效已达到欧美一流移植中心的水平。期待跨学科攻克待解之题
什么样的患者目前最适合胰岛移植?结合几年下来的探索,殷浩表示,“所有的治疗一定是有利有弊,即使对患者没有损伤也有成本费用问题,我们所有把这些因素都考虑进去了,最适合的一般就是三类。”
第一类是终末期糖尿病肾衰竭患者。殷浩提到,这类病人采用胰岛联合肾脏移植治疗,“通过胰岛移植这样一个微创的手术方式,能够让它的肾脏移植使用得更久,同时也减少了其他的并发症。这一类我们成为绝对的适应症。”
第二类是成人或者儿童中的脆性糖尿病患者,所谓“脆性”指的是病情极度不稳定,血糖忽高忽低难以控制,主要见于1型糖尿病及胰岛功能近乎衰竭的晚期2型糖尿病患者。“这类是相对适应症,并不是所有人都适合,我们要仔细评估,其中最严重的患者,他血糖波动很大、经常低血糖,因此造成的死亡率或者并发症的概率很高,那么对他来讲,我们做这样一个微创的手术、服用少量的免疫制剂显然优于他顺其自然的发展下去。”
前两类均为异体胰岛移植,第三类则是自体移植,针对反复治效果不佳的慢性胰腺炎,或者是持续增大的胰腺良性肿瘤患者。“当然这类还要具体评估,结节是不是还在长大?什么时候需要开刀?”值得一提的是,相对于异体移植,此类自体移植无需患者后续服用免疫抑制剂。今年殷浩团队完成的亚洲首例腹腔镜胰体尾切除联合自体胰岛细胞移植术中,患者为30岁的周女士,两年前在例行体检时发现胰腺占位,肿瘤直径约2cm,诊断为“胰腺囊性肿瘤”,今年CT检查发现肿瘤已增至4.5cm。“胰腺癌是‘癌中之王’,所以一旦出现肿瘤,患者往往心里很焦虑,未来有7%的癌变可能,但如果开刀切除就变成终身的糖尿病了,所以这是一个两难的选择。”
针对周女士的病情,殷浩团队经过术前检查评估后,组织多学科进行术前讨论,决定为患者实施腹腔镜胰体尾切除联合自体胰岛细胞移植。术中,殷浩主任和瑞金医院胰腺外科金佳斌教授在全麻下,为周女士实施腹腔镜下完整切除长约13cm胰体尾部,随后将切除的胰腺肿瘤部分送病理科,剩余正常胰腺组织在灌注器官保存液后,低温下保存送至胰岛分离实验室。
前期准备就绪,器官移植中心郭猛博士带领胰岛分离团队在GMP实验室中,将胰腺组织通过精心修整、消化、分离、纯化等一系列技术,历时6个小时,获得了患者自身约5毫升的正常胰岛细胞。在检测纯度与活力后,将其重悬在250mL液体中,低温送至医院DSA手术室。
此时,周女士已进入手术室,长征医院介入诊疗科董伟华主任、孟小茜副教授在局部麻醉下,经B超引导经皮肝脏门静脉穿刺置管,将胰岛细胞悬液滴注周女士体内,整个穿刺注射过程约1小时,周女士没有不适感觉,术后恢复良好,第二天即可下床。术后第5天,周女士胰岛功能开始起效,血糖很快恢复正常,10天后周女士出院。
“我们认为目前这三类都是非常适合胰岛移植的,或者说目前临床上没有更好的治疗方法,这是最佳的一个治疗手段。”殷浩同时强调,对于更多其他需要打胰岛素的糖尿病患者来说,希望他们在内科的指导下管理好血糖,“因为供体有限,我们一年能治疗的病人未来可能就是几百个,暂时无法满足那么多的需求。”
的确,目前横亘在胰岛移植面前的第一大难题是胰腺供者器官短缺,器官短缺也是困扰全世界移植领域的难题。而相对于肝脏和肾脏等器官移植,胰腺供者匮乏的形势较为严峻。由于胰腺中存有大量的外分泌腺细胞,胰腺供者对于冷缺血的耐受度较差,通常冷缺血时间大于10小时的供者其胰腺就无法用于分离,且胰腺供者的糖化血红蛋白、C肽必须达正常水平。殷浩提到,“中国现在一年器官捐献者大概有5000人,各类器官最终能治疗几万个人,但这5000个胰腺实际上最后能用的只有几百个。”实际上,正是供者器官短缺这一制约,此前技术领先的日本其胰岛移植病例数上升很慢。
在殷浩看来,目前胰岛移植领域第二个挑战仍是免疫抑制剂的问题。“对异体移植的患者来说,毕竟还是要服用少量的免疫制剂,这就意味着两个问题,第一不适用于所有的病人,尤其在1型的儿童糖尿病患者中这尤为谨慎;第二即使对一些本来就在服用免疫制剂的患者来说也存在一个问题,再好的免疫制剂它对胰岛还是有损伤,所以移植后胰岛还会慢慢丢失,观察10年的长期效果可能还是不如胰腺移植。”
对于上述两项挑战,殷浩认为干细胞技术或都能帮助解决。据介绍,其团队和中科院分子细胞科学卓越创新中心研究员程新等人合作,致力于用干细胞、基因编辑等技术攻克胰岛的来源和免疫排异两大难题。
程新2009年在美国纽约大学西奈山医学院获得博士学位,随后在纽约大学西奈山医学院和宾夕法尼亚大学费城儿童医院分子细胞治疗中心工作和完成博士后训练。2013年至今,程新任中科院上海生命科学研究院研究员。就在今年1月,程新、殷浩等人在Cell Reports上发表了一项研究,他们合作建立了高效的基于人内胚层干细胞系(hEnSCs)的体外规模化肝向分化体系,使规模制备高纯度的肝母细胞、肝实质细胞及胆管上皮细胞成为可能。
在采访过程中,殷浩透露出其在胰岛移植、甚至糖尿病领域更多的研究计划。除干细胞外,每年浪费的胰腺能否被有效冻存下来?1型糖尿病的发病机理究竟是什么,我们有没有可能阻止这类病患的发生?“很多问题并不是我们想出来的,其实以前的科学家和医生也都在尝试解决,只是那个时候技术还没到这一步。”殷浩希望,未来在多个团队的合作努力下,能为其中的一些问题提供一些解决方案。在学术研究和医生职责之外,殷浩也乐于承担面向大众的科普工作。如何让糖尿病儿童的父母不要“乱投医被骗”?如何让糖尿病患者保持希望?如何让慢性胰腺炎和胰腺良性肿瘤患者病人知道最后还有选择的机会?在殷浩看来,这些事情都意义非凡。
殷浩最后还表示,国内有越来越多的中心在开展胰岛移植,希望在规范实施下能够持续提高移植效果,大家在国际舞台上更好地把科学数据展示出来,“的确,怎么让之前技术领先我们的国家来承认中国的数据做得好,这个也很重要。”

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