《科学》重磅:华人科学家张锋团队开发全新mRNA递送平台

华人学者、“基因魔剪”CRISPR先驱张锋教授及其团队再次发布重磅研究:他们从人体自身中找到灵感,开发了一种将分子疗法递送到细胞的新方法,为基因编辑等疗法的成熟再添利器。当地时间8月20日,顶级学术期刊《科学》(Science)在线发表了霍华德·休斯医学研究所、博德研究所、麻省理工学院、哈佛大学等团队的研究人员联合完成的一项研究,题为“Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery(哺乳动物逆转录病毒样蛋白PEG10可以包裹自己的mRNA,并可以假型化完成mRNA递送)”。
在这项最新研究中,张锋等人描述了一种SEND系统,全名为“Selective Endogenous eNcapsidation for cellular Delivery(选择性内源性衣壳化的细胞递送)”。SEND的核心是一种叫做PEG10的蛋白质,它通常与自己的mRNA结合,并在其周围形成一个球形的保护囊。张峰等人对PEG10进行了工程改造,以选择性地包裹和递送其他RNA。研究团队还使用SEND系统将CRISPR-Cas9基因编辑系统递送到小鼠和人类细胞中,随后编辑目标基因。
 “生物医学界一直在开发强大的分子疗法,但以精确和有效的方式将它们递送到细胞中是具有挑战性的。”张峰认为,此次他们开发的递送新平台“SEND”有潜力克服这些挑战。张峰是这篇论文的通讯作者,他目前是博德研究所的核心成员、麦戈文研究所研究员,也是霍华德·休斯医学研究所的研究员,麻省理工学院大脑、认知科学和生物工程系的教授。博德研究所对这一最新研究进行了报道,文章评价道,新的递送平台在细胞模型中有效工作,并且随着进一步的发展,可能会为广泛的分子药物开辟一类新的给药方法,包括基因编辑和基因替换。“现有的这些疗法载体可能效率低下,并随机地整合到细胞基因组中,有些还会引起不必要的免疫反应。SEND有希望克服这些缺陷,这可能为部署分子医学提供新的机会。”
论文第一作者Michael Segel是张锋实验室的博士后研究员,第二作者Blake Lash也是实验室的一名研究生。他们强调,PEG10递送RNA的能力并不是独特的,“这就是令人兴奋的地方。”Segel说,“这项研究表明,人体内可能还有其他的RNA递送系统,也可以用于治疗目的。这也提出了一些非常有趣的问题,这些蛋白质的天然作用究竟是什么。”
张锋等人的灵感来自于人体本身。PEG10蛋白自然存在于人类体内,由一种“逆转录转座子”(一种类似病毒的基因元素)衍生而来,这种基因在数百万年前就与人类祖先的基因组整合在了一起。随着时间的推移,PEG10已经成为对生命重要的蛋白质库的一部分。
四年前,研究者们发现另一种反转录转座子衍生的蛋白质ARC,它可以形成病毒样结构,并参与细胞之间的RNA转移。尽管这些研究表明,有可能将逆转录转座子蛋白作为转运平台,但科学家还没有成功地利用这些蛋白在哺乳动物细胞中包装和运送特定的RNA。
张锋等人准备尝试上述可能性,随即转向将这些蛋白质用作递送工具的研究。他们在人类基因组中系统地搜索这些蛋白质,寻找能形成保护囊的蛋白质。在最初的分析中,研究团队发现了48个编码蛋白质的人类基因,这些蛋白质可能具有这种能力。
其中,有19种候选蛋白同时存在于小鼠和人类体内。在研究团队的细胞系实验中,PEG10因其高效的“穿梭”能力脱颖而出,细胞释放PEG10颗粒也明显多于其他测试的蛋白质。值得注意的是,PEG10颗粒也大多携带编码自身的mRNA,表明它有可能被改造称传递RNA分子的工具。
为了开发SEND技术,研究团队鉴定了编码PEG10的mRNA的分子序列,或称“信号”序列,是PEG10的mRNA能被其他蛋白识别的关键。然后,研究团队利用这些信号序列来改造PEG10和其他RNA分子,使PEG10可以选择性地包裹这些新的RNA。
接下来,研究团队还对PEG10进行了额外的蛋白质修饰,也就是添加了一类能在细胞表面发现、促进细胞融合的蛋白质(fusogens)。通过这一设计,研究团队能够靶向到特定的细胞、组织或器官。张锋表示,“通过将SEND系统中的不同成分混合及匹配,我们相信能提供一个模块化平台,开发不同疾病的治疗方法。”值得一提的是,SEND系统是由体内自然产生的蛋白质组成的,这意味着它可能不会触发免疫反应。研究团队认为,如果这在进一步的研究中得到证实,SEND可能会为可重复的基因疗法提供机会,而且副作用很小。
Lash表示,“SEND技术将补充病毒载体和脂质纳米颗粒,进一步扩大将基因编辑疗法递送到细胞的方法工具箱。”
据悉,下一步,研究团队将在动物身上测试SEND,并进一步设计完善该系统,将分子递送到不同组织和细胞。他们还将继续探索人体中这些系统的自然多样性,以确定可以加入到SEND平台的其他组件。
“我们很高兴能继续推进这一方法。”张锋提到,“我们可以使用PEG10,很可能还有其他蛋白质,在人体中设计一个递送途径,包裹和递送新的RNA和其他潜在疗法,这是一个非常强大的概念。”

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