《柳叶刀》:英国新冠疫苗接种后罕见脑静脉血栓特征及其治疗

《柳叶刀》近日发表了一项对英国接种新冠疫苗后脑静脉血栓形成(CVT)患者的大规模研究。研究记录了接种疫苗后的脑静脉血栓形成的特征,并评估了疫苗诱发免疫血栓性血小板减少(VITT)与脑静脉血栓形成严重程度的相关性。
该研究由伦敦大学学院附属医院(UCLH)与伦敦大学(UCL)团队主导,是迄今为止规模最大、信息最详细的对VITT相关的脑静脉血栓形成的研究。
该研究首次表明,VITT相关脑静脉血栓形成患者与非VITT患者相比,VITT相关的患者更年轻,并且更可能接种过阿斯利康的(ChAdOx1)疫苗。此外,其中有更大比例的颅内静脉血栓(intracranial veins thrombosed)和颅外血栓(extracranial thrombosis),且患者中死亡和需依靠他人照料的比例更大。
目前数据表明,与辉瑞/莫德纳(Moderna) mRNA疫苗相比,阿斯利康(ChAdOx1,黑猩猩腺病毒载体疫苗)或强生(Ad26人类腺病毒载体)新冠疫苗出现VITT的可能性要大得多。截至8月11日,英国药品和医疗产品监管署(MHRA)共收到412例在英国接种阿斯利康疫苗后并发血小板减少症的报告,首次接种或未知剂次接种的VITT总发病率为14.9例/百万剂,接种第二剂后总发病率为1.8例/百万剂。MHRA也收到在英国接种辉瑞疫苗的15例、接种Moderna疫苗后2例VITT病例。
研究发现,在疫苗诱发免疫血栓性血小板减少(VITT)情况下,脑静脉血栓形成(CVT)情况更为严重。在接种疫苗后未患有VITT的脑静脉血栓形成患者中,大约有16%的患者死亡或需依赖他人照料日常生活,这一比例在VITT相关的脑静脉血栓形成患者中为47%,是前者的3倍多。在治疗手段上,研究表明,非肝素抗凝剂(Non-heparin anticoagulants)和静脉注射免疫球蛋白治疗(intravenous immunoglobulin treatment)可能能够改善VITT相关的脑静脉血栓形成的结果。基于本次研究分析,研究者提出了新的VITT诊断标准。
什么是脑静脉血栓
脑静脉血栓形成(cerebral venous thrombosis,CVT)是由多种原因所致的脑静脉回流受阻的一组血管疾病。每年每百万人约5人发病,占所有中风事件的0.5%-1%。该疾病多发于青年和儿童,成人患者中3/4为妇女。
疫苗诱发免疫血栓性血小板减少(vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia VITT)是一种以静脉或动脉血栓形成和血小板减少为特征的综合征,是接种新冠疫苗后的罕见不良反应。在研究中,如果患者入院时最低血小板计数低于150×10^9/L,且如果患者检测了D-二聚体(D-dimers)最高值大于2000μg/L,则被定义为患有VITT。血小板是人体血液中的重要成分,具有止血功能。D-二聚体是最简单的纤维蛋白降解产物,反映了血液中纤维蛋白的溶解功能,其质量浓度对血栓性疾病诊断有重要意义。
2021年4月至5月20日期间,研究者从英国43家医院共收集95名接种新冠疫苗后出现脑静脉血栓形成病例的有效数据,其中70人患有VITT,25人未患VITT。研究者详细记录了VITT相关的脑静脉血栓形成患者的临床特征、实验室和影像学结果,并将其与未患VITT的脑静脉血栓形成患者以及国际脑静脉和硬膜窦血栓研究(International Study on Cerebral Venous Vein and Dural Sinus Thrombosis, ISCVT)队列的624名患者的历史数据进行比较。
研究表明,VITT相关的脑静脉血栓形成病例明显比非VITT病例年轻(见表1)。研究对70名VITT相关脑静脉血栓形成患者与25例接种疫苗的非VITT脑静脉血栓形成患者进行比较。70例VITT相关病例都发生在第一剂阿斯利康疫苗后;25名非VITT病例中,21例(85%)发生在接种第一剂阿斯利康疫苗后,其余4例在第一剂(3例)或第二剂(1例)辉瑞疫苗后发生。疫苗诱发免疫血栓性血小板减少的脑静脉血栓更凶险
研究也发现,与非VITT脑静脉血栓形成患者相比,VITT相关患者有分布更广的静脉血栓,多发性脑梗塞、多发性脑内出血和颅外血栓的比例也更高。VITT相关患者在第一次静脉造影中静脉血栓数量(中位数3,IQR 2-4)高于非VITT组(2,2-3;p=0.041)。入院时的神经影像学检查结果显示,VITT患者(14%)比非VITT患者(0)更有可能出现多发性静脉梗塞,也更有可能出现多发性脑内出血(33% vs. 12%)。
在70名VITT相关的脑静脉血栓形成患者中,有31人(44%)有颅外静脉血栓、动脉血栓或两者都有,其中肺栓塞和肝门静脉血栓尤为常见。相比之下,25名非VITT患者中,仅有1人(4%)患有颅外血栓。该患者血小板计数为57×10^9/L,因此在本研究中未被归类为VITT,但由于其最高D-二聚体仅为822μg/L,在医院中被视为VITT进行治疗。
研究结果也显示,VITT相关脑静脉血栓形成患者相对非VITT的患者在住院结束时死亡或依赖他人照料的比例更高。根据改良RANKIN量表(Modified Rankin score, MRS),VITT患者中有47% 死亡或依赖他人照料(量表评分3-6区间),这一比例在非VITT患者仅为16%。改良RANKIN量表是一种用于评估中风患者神经功能缺陷的量表,评分在1-6之间,从低至高严重程度递增。治疗手段初探
从治疗手段上看,给予非肝素肠外抗凝(non-heparin parenteral anticoagulation)、直接口服抗凝剂(direct oral anticoagulant)或静脉免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin)有利于改善VITT相关脑静脉血栓形成形成患者的病情。结果表明,给予非肝素肠外抗凝治疗的患者中的死亡或依赖他人照料比例为36%,该比例在未采取该治疗手段患者中为75%。直接口服抗凝剂治疗的患者的死亡或依赖他人照料比例18%,该比例在未采取该治疗手段患者中为60%。直接口服抗凝剂治疗的患者的死亡或依赖他人照料比例40%,该比例在未采取该治疗手段患者中为73%。(见表2) 
本研究作者之一,基尔大学中风医学教授Christine Roffe表示,此前虽然有合适的理论支持采用这些治疗策略,但尚未存在临床证据支持。通过大型系列病例的研究,本次研究为这些治疗手段的有效性提供了首次的临床证明。 
然而,由于受VITT相关脑静脉血栓影响最严重的患者很可能因身体不适而无法接受治疗,因此该数据无法证明治疗手段的完全有效。牛津大学约翰·拉德克利夫医院的神经学顾问Alastair Webb表示。“但在我们寻求更好的证据时,这些数据支持这些治疗手段的使用”。 
值得注意的是,采用血小板输注(platelet transfusion)治疗VITT相关脑静脉血栓形成,似乎产生了消极效果。采取该手段患者死亡或依赖他人照料的比例(84%)高于未采取该手段患者(27%)。
UCLH 血液学顾问 、UCL 心血管科学研究所止血和血栓形成学教授 Marie Scully说:“虽然通过注入新的血小板来弥补VITT患者的血小板听上去很吸引人,但我们不建议采取这种方法。据推测,VITT患者血液中的血小板数量如此之低的是由于它们很快就被异常凝血所消耗。注入更多的血小板可能只是火上浇油。”基于该研究过程中发现的VITT诊断标准的缺陷,研究者提出一套新的VITT相关脑静脉血栓形成的诊断标准。除了最低血小板计数和最高D-二聚体的标准外,抗PF4抗体、纤维蛋白原和颅外静脉血栓三个特征均与VITT诊断有明显关联。研究者指出,对于血小板计数正常(≥150×10^9/L)、D-二聚体正常或抗PF4抗体检测阴性的患者,只要有其他证据强烈支持诊断,就可诊断为可能的VITT患者。
鉴于VITT与针对阿斯利康和强生COVID-19腺病毒载体疫苗尤其相关,研究者表示,需要紧急工作来阐明这种反应的触发因素,并在未来的疫苗设计中避免这种情况。对于临床医生而言,该研究也揭示了了解VITT相关脑静脉血栓的临床、实验室和放射学标志物的重要性。 
尽管VITT相关的脑静脉血栓形成是一种较为严重的疾病,研究者强调,这似乎是新冠疫苗非常罕见的副作用。对于大多数人来说,接种疫苗的好处远大于带来的风险。

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