专访︱年轻时存点粪?如何正确解读粪菌移植改善老年鼠认知?

“近十年来,越来越多的证据表明,微生物群的组成随着年龄的增长而变化。”8月8日,爱尔兰科克大学解剖与神经科学学院教授兼系主任、APC微生物组研究所首席研究员John F. Cryan在接受新闻记者采访时如是表示。
Cryan目前的研究重点为理解大脑、肠道和微生物组之间的相互作用,以及它们在生命周期的关键时间窗口中对压力、精神和免疫相关疾病的作用。他以科克大学此前的研究举例道,早在2012年,科克大学的研究人员在顶级学术期刊《自然》(Nature)上发表的一项研究表明,微生物群落的多样性与包括虚弱在内的多种健康指标有关。北京时间8月9日晚间,Cryan等人在《自然-衰老》(Nature Aging)在线发表了一项研究,题为“Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits”。他们将年轻小鼠的肠道菌群移植给老年小鼠,结果发现了年龄相关的微生物群、免疫、海马神经发生、海马代谢组学和转录组以及行为之间的差异。
这些结果显示,这样的移植能抵消老年小鼠大脑中与衰老相关的特定改变。Cryan等人认为,这项研究提供了一种可能性,即来自年轻个体的微生物群可能对老龄宿主产生有益的影响。
Cryan是这篇论文的通讯作者。他对新闻记者表示,“我们最终证明了此前的一些认知,也就是微生物群对老年大脑的健康很重要,并且可能被用于促进健康的大脑衰老。” 肠道菌群和大脑衰老之间有无因果关系?
肠道菌群,是寄居在人体肠道内微生物群落的总称,它是近年来微生物学、医学、基因学等领域最引人关注的研究焦点之一。科学界将肠道菌群视作“另一个你”,其数量比人的细胞还要多。
众所周知,衰老会引发代谢和免疫改变,导致大脑功能和行为紊乱,包括海马相关的认知行为障碍。然而,值得注意的是,肠道微生物群改变也被认为可能影响宿主大脑的衰老,增加神经退行性疾病风险。
Cryan等人在论文中提到,此前有动物模型显示了肠道菌群在肠道衰老标志物形成方面的特殊作用。此外,与老年人相关的微生物群对年轻宿主的影响也包括宿主免疫、神经发生和认知的改变。也有研究曾证明,将微生物群从非洲鳉鱼幼鱼转移到中年鱼可以提高其寿命和运动行为。
就在近日,日本庆应义塾大学医学部等团队一项发表于《自然》的研究发现,100岁以上的人会富集一组独特的肠道菌群,产生独特的胆汁酸,可能可以通过抑制肠道病原体生长而促进长寿。
日本的研究团队提出,相比百岁以下的老年人,百岁人瑞对于年龄相关的慢性病和感染较不易感。人们认为百岁老人的肠道细菌组成可能与极致的长寿有关,但其机制未明。他们的这项研究则比较了日本的百岁老人、年长个体和年轻人,提出了控制胆汁酸库可能具有健康益处。
然而,能否效仿上述的非洲鳉鱼,直接将来自年轻捐献者的微生物群移植给哺乳动物?类似的手段是否能恢复哺乳动物衰老相关的损伤?针对这一问题,科学界目前仍处于认知空白。
“2017年,我的团队发现,老年小鼠的微生物群、免疫系统和行为都发生了变化。2019年,我们又向前迈进了一步,证明富含益生元菊粉的以微生物为目标的饮食可以减轻中年大脑衰老的影响。”Cryan表示,但是目前我们并不清楚微生物群本身和延缓大脑衰老与否之间的因果关系,而这正是我们最新研究的重点所在。
年轻小鼠粪菌移植带来哪些改变?
为了确定年轻小鼠的粪便微生物群移植(FMT)是否能改善衰老引起的神经认知和免疫损伤,Cryan率领的研究团队收集了3-4个月的年轻小鼠的粪便微生物群。
他们将其移植给老龄小鼠(“老年yFMT”,19-20个月);另一组老龄小鼠则接受来自老龄小鼠(“老年oFMT”,19-20个月)的粪便微生物群作为对照。为了进行年龄相关的比较,研究团队还让年幼小鼠移植了相同的yFMT混合物(年轻yFMT)。研究团队首先使用16S rRNA扩增子测序分析了年轻小鼠和老年小鼠的基线粪便微生物群。在移植4周后,他们重新评估了其组成和多样性,以检查粪便微生物群的移植和定殖动态。随后,他们使用Piphillin框架从KEGG同源物(KOs)的角度推断微生物组的功能性。在功能上,他们发现9个肠脑功能模块(GBMs)在粪便微生物群移植后发生了显著变化。
值得注意的是,他们发现,年轻小鼠的粪便微生物群移植给老龄小鼠后,短链脂肪酸代谢存在差异,而短链脂肪酸参与调节免疫细胞功能、肠脑通信和衰老。
另外,肠道菌群是宿主免疫的关键调节器,尤其是在衰老过程中。免疫系统则影响着海马体相关的认知行为。因此,研究团队指出,免疫系统可能是肠道菌群变化和衰老对大脑潜在影响之间的重要联系。
Cryan等人通过对肠系膜淋巴结(MLNs)和循环中的先天免疫和适应性免疫进行表征后发现,年轻小鼠的粪便微生物群移植给老龄小鼠后,可能选择性调节外周免疫。在老龄小鼠中,MLN免疫谱对粪便微生物群移植诱导的变化特别敏感。
鉴于肠道微生物群、神经炎症过程和大脑可塑性之间的关系,研究团队还描述了认知至关重要的大脑区域,即海马体中的小胶质细胞。小胶质细胞在调节认知的细胞方面、支持神经可塑性和对包括细胞因子在内的各种信号作出反应方面是必不可少的。研究数据强调,粪便微生物群移植能够恢复与小胶质细胞激活中与年龄相关的明显改变,这是认知衰退的标志。研究还提到,小胶质细胞还调节海马神经发生。海马神经发生是学习和记忆的关键过程,但在衰老过程中受到阻碍。肠道微生物群可以改变海马神经发生,可能导致年龄相关的神经认知障碍。这项研究证实了老年小鼠新生海马神经元数量的下降。然而,这项研究中的移植并没有逆转这种下降。研究团队还通过试验证明,年轻小鼠的粪便微生物群移植给老龄小鼠后,重塑了老龄小鼠的微生物组,从而恢复了衰老海马代谢组的某些方面,谷氨酰胺则是一个潜在的驱动因素。Cryan等人还通过Morris水迷宫试验发现,与现有文献一致,衰老与学习障碍相关,小鼠进入目标象限所需要的时间也增加。但值得注意的是,在接受年轻小鼠粪便微生物群移植的老年小鼠中,这种效应减弱,表明这种移植可能改善了与年龄有关的长期空间记忆损伤。此外,他们还发现接受移植的老年小鼠在学习过程中还恢复了年龄相关的损伤。研究还采用Y迷宫和新物体识别(NOR)测试对短时工作记忆和短时识别记忆进行了评估。
总体而言,在一系列关于学习、记忆和焦虑的认知测试中,研究认为,年轻小鼠的粪菌移植改善了老年小鼠的行为。未来研究:靶向微生物组的干预措施
对于这项研究的主要结论,Cryan认为,使用基于迷宫的行为任务,他们展示了从年轻小鼠到老年小鼠的粪便微生物群移植会使老年小鼠更快地找到隐藏的平台,并识别平台属于哪个象限。
此外,他们能够证明衰老对外周免疫有特定的影响,其中一些影响通过移植年轻小鼠的微生物群得到了逆转。而利用免疫细胞化学,我们还计算了大脑免疫细胞小胶质细胞的大小,发现接受粪菌移植老年小鼠的免疫细胞与年轻小鼠的免疫细胞相似。
最值得注意的是,Cryan强调,“我们发现,移植后大脑中与学习和记忆有关的区域(海马体)中的化学物质(代谢组)更像年轻小鼠。”
研究团队在论文中表示,未来的研究应该进一步阐明具体的肠道微生物如何驱动这些变化、使衰老的大脑恢复活力的直接机制基础。他们认为,这项研究提供了基础证据,表明肠道微生物群应被视为治疗衰老相关海马相关功能下降方面的潜在治疗靶点。
Cryan强调,“我们最终证明了我们此前的认知,即微生物群对老年大脑的健康很重要,并且可能被用于促进健康的大脑衰老。”
值得一提的是,Cryan认为,在此类课题的相关研究中,研究人员需要解决两大主要问题。“第一,到底是什么机制在起作用?第二,我们能否将这种解释应用于人类?”
他解释道,小鼠的基因、饮食和微生物组都非常明确,研究人员是在非常可控的情况下进行研究,“这与研究人类非常不同,需要谨慎。”
Cryan最后表示,我们不要过度解读这项研究中的发现,“我们不提倡那些想恢复大脑活力的人去尝试粪菌移植。”他警告说,研究还处于早期阶段,要想知道这些发现如何转化到为人类所用,还需要做更多的工作。
但他同时指出,这些研究指向未来,包括其在内的科学家们可以聚焦于靶向微生物组的干预措施,通过促进优化肠道健康和免疫力来保持大脑的年轻和健康。
论文链接:https://www.nature.com/articles/s43587-021-00093-9%20%20%20

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